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自身能量信号在炎症性肠病中的作用

新闻来源:互联网   发布时间:2019-02-07 05:20  点击:
如果一个信号转导系统在肠道免疫力广泛涉及,在IBD的发病中起重要作用,炎症免疫炎症反应,现有的研究表明,可能导致免疫缺陷或免疫异常发病率较高那里。EII,并将使情况变得更糟。
嘌呤能受体广泛分布在肠神经系统和肠上皮细胞中。嘌呤免疫细胞是肠上皮细胞,或当或破坏由炎症过程受伤激活,细胞分子,诸如多个内源性核苷的可迅速释放的ATP,ADP对应它激活受体。和效应免疫细胞的吞噬作用,以及IBD免疫应答过程的调节。
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T淋巴细胞和在IBD的病理过程的信令,T细胞,特别是CD4 + T细胞显著增加,和释放许多炎症活化的T细胞的分泌,从而使肠加剧炎症。
T细胞和Treg细胞在IBD的病理过程中起重要作用。
炎症环境是大量释放腺苷信号,它激活A 2A受体,它减少了炎性细胞的浸润,并减少了与T细胞相关的炎症性因子的分泌。
与此同时,ATP的局部积聚激活P2X 7种受体,它是P2X的表达更高水平的7种受体在成熟T细胞影响T细胞的分化和功能,ATP敏感性变强或NAD +。
因此,ATP或NAD +可通过影响炎症性肠反应的P2X 7受体介导对不同类型T细胞的不同作用。
此外,许多相关的炎性因子如IL-6的释放导致增加在由P2X 7个受体介导的信号,它促进分化成的Th 17细胞的T淋巴细胞[6,17]。],反过来影响炎症性肠道反应。
在另一方面,被激活它能够提高Treg细胞的功能的炎症环境,A 2A受体,Treg细胞具有免疫抑制功能,参与的出现和各种免疫疾病的发展[8]。保护道路的肠粘膜。
Deaglio等[9]提出小鼠Treg细胞表达高水平的细胞外酶,如CD39和CD73。这降低了炎性ATP的浓度,同时增加了局部微环境中的抗炎腺苷浓度。
Schenk等人[6],ATP激活Treg细胞的P2X7,以减少Treg细胞的抗炎潜力,我们认为促进他们的细胞凋亡。
Figliuolo等人的研究[10]也表明,ATP-P2X 7细胞外途径导致Treg细胞死亡,这加剧了肠道炎症。
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巨噬细胞在肠道作为主要吞噬细胞,因为EITI的发病中起着重要作用,巨噬细胞和中性粒细胞增加显著的数量,能够发信号通知IBD急性期我会的。[11]
A1受体对中性粒细胞和单核细胞活化的上调可以作为炎症级联的初始途径,并且可以促进免疫细胞迁移和活化。
A 2A受体减少炎性粘膜细胞的浸润,并且使用高选择性A 2A受体激动剂可减少中性粒细胞浸润。
A 3个受体被认为在巨噬细胞和其他免疫细胞中表达,和A 3受体激动剂抑制通过影响Akt和NF 3[κB途径的免疫应答。
在UC和CD小鼠模型中,P2X 7受体的巨噬细胞显著增加,导致增加相应的炎症因子的,并且发现其参与病理反应IBD。
Layhadi等[12]表明,细胞外ATP是通过激活P2X 4受体,结合到被选择性地通过CXCR 2表示嗜中性粒细胞,以促进CXCL 5的巨噬细胞的分泌是的。
P2X 4受体和P2X 7受体之间的相互作用仍然是一个有争议的问题[13]。
然而,两种P2X受体被认为是各种炎性疾病的可能药理学靶标。
2个树突状细胞和树突状细胞在肠道免疫反应的起始和调节中非常重要[14]。
A1受体在未成熟的树突细胞中高度表达,其可能参与炎症部位的原代树突细胞的积累。
活化的成熟树突细胞也表达大部分A2A受体并刺激各种抗炎途径。
在炎性肠环境中,P2X 7个受体的树突状细胞被活化,炎性小体NLRP 3 /胱天蛋白酶-1促进IL-1β]的成熟和释放,从而病情恶化。
BenAddi等人[15]使用P2P 12敲除小鼠模型中,ADP-P2Y 12受体途径显著由树突细胞,特异性体液以OVA和促进细胞吞噬作用和OVA的抗原呈递我们能够激活性免疫反应..
在浆细胞样树突细胞(PDC),还已经观察到细胞外核苷酸的分子,例如ATP是CD86,可以显著调节CD83和CD62L表达。进一步分析表明,PDC表达多种P2Y受体,表明细胞外核苷酸如ATP通过激活P2Y受体调节PDCs的成熟[16。
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4嘌呤能量和细胞因子细胞因子与相应的受体结合,通过调节细胞生长,分化和作用调节免疫反应。
在肠道中,痰信号与细胞因子水平密切相关。
A2A受体的激活可以减少嗜中性粒细胞粘附分子的表达,从而减少炎性粘膜细胞,和TNF-α的积累,显著降低了生产MAO和IL-1β]的。肠道炎症
从A2B受体到嗜中性粒细胞的上皮衍生的旁分泌信号是调节肠上皮炎症反应的手段。在一个方面中,A 2B受体发挥促炎症的IBD,使用灭活的或高拮抗剂或其A2B受体显示降低的因素TNFM主动的RNA水平的发病机制中的作用。
在另一方面,A2B受体介导IL-6的分泌,IL-6已被证明能增加与嗜中性白细胞[17]的嗜中性粒细胞脱颗粒相关的细胞内钙水平。
因此,A3 IB-MECA受体激动剂减少了炎症因子和趋化因子的浸润,A3受体特异性刺激磷脂酶C和细胞内Ca 2+离子在空肠和近端结肠。
Kurashima等人[18]不仅ATP作用于由P2X 7受体活化的肥大细胞脱颗粒诱导和炎症性细胞因子,炎性细胞以诱导趋化因子的白三烯B 4(LTB 4)(如中性粒细胞)。细胞)并加剧肠道炎症。
因此,靶向ATP介导的肥大细胞活化可能是预防和治疗肠炎的有希望的新策略。
Seiffert等[19]表明,不同的P2Y受体促进粘附分子募集,炎症因子分泌或效应细胞调节,促进炎症反应。
例如,P2Y 6受体,TNF-α,MCP - 1,MIP - 1α/β,IL - 6可调节的几种炎症剂如[20],在体内单核表达/促进巨噬细胞的动员。小鼠消除入侵细菌的能力[21]。
3嘌呤能量参与IBD的疼痛机制。大量研究发现痰信号除了在IBD中具有强烈的炎症和免疫调节作用外,还在疼痛信号传导中起重要作用。
痰信号可作用于疼痛机制的外周感觉系统以及中枢系统。
目前,内脏超敏反应被认为是引起IBD疼痛的主要病理生理机制。
内脏感觉是通过内脏传入背根神经节(DRG)的脊髓传输到次级感觉神经元,它被投射到中枢神经系统[22]。
的三个外围系统参与疼痛中的信号能量的作用外围系统的机制主要ATP信号,受体的亚型,其由初级感觉神经元的能量。
除了相关的神经肽,初级感觉神经元介导相关的生物和电生理反应,参与神经传递和疼痛调节,也表达特异性ATP受体通道,如P2X 3。
期间的疼痛信号的传输,参与产生和疼痛信号的传输从IBD受体它被认为是主要P2X 3受体和P2X 2/3受体亚型。根神经节本研究脊髓后,在结肠炎模型,发现了ATP和P2X 3和P2X该版本2/3受体介导伤害性感觉反应增加。在肠系膜结肠丛中表达的P2X 3受体在大鼠模型中异常增加,这是肠易激综合征的内脏痛[23]。
这表明P2X 3受体参与IBD的疼痛和功能障碍过程。
原则和P2X 3的疼痛信号的传输的一个特定过程的参与的机制如下:在炎性环境中,周围的细胞受到损伤,是由内脏牵拉或拟交感神经刺激。它作用于初级传入神经的P2X 3受体或异源P2X 2/3受体,并且受体的去极化产生潜在的潜力。导致疼痛的行为。
从粘膜上皮细胞释放的ATP,在低阈值肠溶的感觉神经纤维的P2X 3受体被激活以调整肠的反射(包括排便),它会导致的症状IBD肿胀。感觉神经纤维激活P2X 3受体,通过感觉神经节可以介导的伤害性信息传递到中枢神经系统疼痛中心[23],它是然后内脏超敏性和痛苦因为它。
由于P2X 7受体的活化指示研究[25]促进炎症和IBD的细胞死亡,除了P2X 3受体,参与IBD疼痛机制其他嘌呤受体它可以是。
在P2X 7受体失活的动物模型中,未观察到相应的炎症进展,疼痛等[26]。
通过使用P2X 7受体拮抗剂,其抑制关于疼痛信息的发送,可以降低的内脏痛大鼠醋酸所致的腹腔内注射内脏痛的速率,P2X 7是它对IBD有加速作用。
该机制:外ATP刺激结合P2X 7个受体,离子通道是开放的,钠离子,钙内流,K +时发生的作用电位,P2X 7 mRNA和蛋白表达GFAP根部脊神经节的增加,异常表达,引起不适的信息传递和内脏痛的影响[27]。
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2中枢神经系统信号的作用机制。胶质细胞在疼痛信号传导和周围神经损伤的传递中起重要作用。ATP通过结合至嘌呤受体激活相关联的小胶质细胞,小胶质细胞和快速反应至其周围,最初反应迅速吞噬作用表型,随后炎症介质大量释放有助于形成慢性炎症性疼痛。EII。
的感觉信息,例如疼痛和疼痛致敏形成大量研究活化被发现玩小胶质细胞的表面[24 12受体在P2X 4,P2X 7和P2Y的活化中起重要作用,26?25.29]。
磷酸化p38 MAPK的表达通过激活小胶质细胞表面上的P2X 4,P2X 7和P2Y 12受体而增加[30]。通过P2Y 12激活三种不同类型的受体,P2X 4,P2X 7和钚的信号转导途径的可集成到通过细胞内p38MAPK的,这进一步信号分子和细胞因子共同途径诱导合成和释放。它会引起当前的感觉和内脏疼痛。该攻击信号及其受体,信号及其受体痰目前的药物被认为是炎症性肠疾病治疗的潜在靶点。
然而,在相关药物的开发中,目前大多数研究仅限于使用动物的实验阶段。
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药物1P 1受体靶向的大多数实验模型,A 2A受体激动剂表明,它具有对肠道炎症显著有益的影响。
A2A受体激动剂ATL-146[31]和ATL-313[32],结肠黏膜炎症,促炎细胞因子水平和白细胞浸润,和显著降低抗炎细胞因子的水平的增加。
最近,Pallio等人[33]是脱氧核糖核苷酸刺激由抗A 2A受体激动剂血性腹泻,以恢复受损的上皮和粘膜的完整性。在两个实验的结肠炎模型结果表明。
Kolachala等人[34]具有A2B受体拮抗剂ATL-801的特定效果改善了实验性结肠炎的小鼠中的炎症参数,并发现是在疾病的进展是有益的。
然而,弗里克等人[35]报告了在DSS诱导的结肠炎的急性期A2B受体拮抗剂PSB1115的不利影响,因此质疑A2B受体拮抗剂的有效性在IBD的治疗它正在参展。
用于治疗炎性肠病的另一种有希望的方法是A3A受体激动剂的药理学刺激。
通过Ren等人[36]研究表明,A3A受体激动剂的药理学刺激抑制在DSS结肠炎小鼠的结肠上皮细胞的NF-kB路径,抑制NF-kB的活化。炎性上皮细胞因子的炎症表达降低。
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2P2 P2X用于受体靶向AZD9056 7受体拮抗剂是,嘌呤能受体在临床试验中显示出靶向良好功效的唯一药物。
埃泽尔等人[37],以评价P2X 7受体AZD9056的(24例AZD9056,10人安慰剂)的口服拮抗剂,34名患者的随机双盲用于进行IIa期临床研究。严重认真。
结果表明,AZD 9056耐受性良好,未报告严重不良事件。
AZD9056具有提高重症患者的CD患者症状,中度,炎性肠道疾病,特别是具有较为明显的腹痛的潜力。
此外,在三硝基苯磺酸结肠炎的大鼠模型中,使用P2X7 A740003受体抑制剂的减少渗入T细胞和巨噬细胞,从而降低组织TNF和IL的浓度的固有层?1b中,从而减少它。炎症,等级[38]。
由于对能量信号的作用,研究在5结论IBD加深,为了寻找新的靶向治疗药物,它开始吸引越来越多的关注到这个领域。
然而,IBD中痰信号的确切作用机制尚未阐明。除了参与病理过程,如通过神经内分泌免疫网络或大脑免疫和疼痛,痰信号系统轴你要IBD。
肠道细菌菌群等新领域是否与痰信号系统密切相关?
这些问题正在调查中。
总之,相关领域,例如宽范围的材料的详细调查和在IBD的发病机制和治疗痰信令的信号为基础的,将是该角色身体越来越清晰。。
意见
分类的主题:胃肠病学和肝病学稿件来源:四川同行评审报告分A(优秀):0B(非常好):B,BC(好):CD(一般):0E(坏的):0编辑:崔立军,出版社:张义良



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